Tumore della prostata

La prostata è una piccola ghiandola a forma di castagna, che fa parte dell’apparato genitale maschile. Si localizza nella pelvi, appena sotto la vescica e davanti al retto, e circonda la prima porzione dell’uretra.

La prostata ha essenzialmente due funzioni: produzione di un secreto esocrino che concorre a produrre il liquido seminale e una funzione sfinteriale che contribuisce al mantenimento della continenza urinaria.

La prostata dell’uomo giovane ha la dimensione di una castagna di 20g e con l’età va incontro a un processo di iperplasia che concorre ad aumentarne le dimensioni. Volendo semplificare, possiamo immaginare la prostata come un uovo sodo, con il tuorlo che rappresenta la porzione centrale (il cosidetto “adenoma”) e l’albume che rappresenta la porzione periferica.

Essenzialmente tre problematiche possono colpire la prostata:

• Prostatite: è un processo infiammatorio, legato più frequentemente a un’infezione della ghiandola, che si manifestano tipicamente con dolore perineale, dolore o bruciore alla minzione e/o all’eiaculazione, eventualmente febbre nei casi più gravi
• Iperplasia: è un processo parafisiologico, associato all’invecchiamento, che consiste in un aumento volumetrico della ghiandola. La porzione centrale (il giallo dell’uovo) cresce, andando a comprimere l’uretra e comportando pertanto difficoltà minzionali: getto più debole, incompleto svuotamento della vescica, necessità di urinare più frequentemente
• Tumore prostatico: è, dopo il tumore della vescica, il tumore più frequentemente diagnosticato nel sesso maschile. Si manifesta tipicamente dopo i 50-60 anni e nel 95% dei casi origina nella porzione periferica della ghiandola prostatica (il bianco dell’uovo volendo semplificare) e sarà l’argomento oggetto di questa trattazione. Il tumore prostatico è nella stragrande maggioranza dei casi asintomatico e solo nei casi più avanzati si associa a sintomi.

Epidemiologia

Il carcinoma della prostata è attualmente la seconda neoplasia maligna di più frequente diagnosi nel maschio adulto. La tendenza epidemiologica degli ultimi trenta anni ha visto un notevole aumento di incidenza rispetto all’attesa e attualmente in Italia sono circa 44.000 i nuovi casi diagnosticati ogni anno e 9.200 le persone che muoiono per questa neoplasia (incidenza 55 casi per 100.000 persone e mortalità di 22,6 decessi per 100.000 individui). 

La familiarità e la razza sono associate con un aumento dell’incidenza del carcinoma prostatico, suggerendo pertanto una predisposizione genetica. Studi di associazione sul genoma hanno evidenziato oltre 100 loci di suscettibilità che contribuiscono all’aumento del rischio del tumore prostatico

L’applicazione dello screening con il PSA ha comportato un notevole incremento nella diagnosi di malattia senza che a questo incremento sia peraltro corrisposto un aumento della mortalità, suggerendo che buona parte dei carcinomi prostatici sia di fatto sovra-diagnosticata e destinata, in assenza di screening, a non manifestarsi clinicamente nella vita. Dall’introduzione dello screening infatti è aumentata l’incidenza della malattia localizzata mentre è diminuita quella della malattia metastatica e i tumori non palpabili costituiscono attualmente il 75% delle nuove diagnosi. 

Il tumore prostatico non è una malattia omogenea, ma è assai eterogeneo. In base ai valori di PSA, alla presenza o meno di nodularità palpabili all’esplorazione rettale e all’istologico diagnosticato alla biopsia, si possono infatti individuare tre gruppi di rischio di progressione: basso, intermedio e alto.

Un’altra considerazione fondamentale riguarda l’età dei pazienti e la storia naturale della malattia: il carcinoma prostatico è una neoplasia correlata all’età, con un’insorgenza tipica tra i 60-70 anni (studi autoptici hanno evidenziato una prevalenza del 5% a un’età <30 anni, con un aumento dell’odd ratio di 1,7 per decade, sino a una prevalenza del 59% dopo i 79 anni) e i tempi di progressione dalla diagnosi alla morte sono mediamente di 10-15 anni. 

Tutti questi elementi hanno portato ad un progressivo incremento della complessità della gestione del paziente affetto da carcinoma. 

Screening

Lo screening per il tumore prostatico si effettua con il dosaggio del PSA (antigene prostatico specifico) mediante prelievo ematico. E’ importante ricordarsi che, con l’aumento dell’applicazione dello screening, si osserva anche un incremento in quella che è la diagnosi di tumori clinicamente indolenti. Pertanto tutte le linee guida raccomandano di informare i pazienti dei rischi e dei benefici del dosaggio del PSA.

L’innalzamento del PSA può essere sì suggestivo di neoplasia, ma non tutti i soggetti con neoplasia hanno un innalzamento del PSA; inoltre, l’aumento del PSA non è sempre specifico per il tumore, potendo aumentare anche in caso di infiammazione ed ipertrofia. Sebbene fino al 20-30% dei pazienti con rialzo del PSA e sottoposti a biopsia possano venir diagnosticati come affetti da neoplasia, fino al 75-80% dei pazienti non presenta tumore. Il valore “normale” è <4ng/ml, tuttavia anche in presenza di valori inferiori a 4 non è possibile escludere con certezza la presenza di tumore.  Il valore predittivo positivo per neoplasia è del 12-32% per valori di PSA compresi tra 4-10 ng/ml e del 60-80% per valori superiori a 10 ng/ml. Il PSA è un parametro continuo: più alta la sua concentrazione, maggiore il valore predittivo positivo. 

E’ pertanto essenziale correlare il dosaggio del PSA a svariati fattori clinici e alla visita dell’urologo che, mediante l’esplorazione rettale, può valutare le dimensioni e la consistenza della ghiandola.

Il PSA andrebbe dosato per la prima volta a 50 anni, mentre in pazienti con familiarità per tumore prostatico e negli afro-americani andrebbe dosato a 45 anni. Lo screening viene poi effettuato su base annuale o biennale a seconda dei valori del PSA e andrebbe interrotto al raggiungimento dei 75 anni o comunque quando l’aspettativa di vita risulta essere inferiore ai 10-15 anni.

Diagnosi e staging

Il carcinoma prostatico è solitamente sospettato sulla base del valore del PSA e dell’esplorazione rettale, ma la diagnosi definitiva dipende dalla conferma istopatologica fornita dalla biopsia prostatica. 

• Esplorazione rettale: consiste nella palpazione della ghiandola prostatica ad opera dell’urologo, mediante inserimento del dito indice nel canale anale. Permette di valutare le dimensioni, i margini, la consistenza e la presenza di eventuali nodularità, suggestive per neoplasia.
• Ecografia prostatica transrettale: fornisce importanti informazioni sulle dimensioni della prostata e il suo stato generale, ma non è uno strumento affidabile per quanto riguarda la diagnosi di carcinoma prostatico. E’ però essenziale per eseguire la biopsia prostatica, sia essa eseguita per via transrettale o transperineale.
• Risonanza magnetica multiparametrica della prostata: è l’esame diagnostico che si è dimostrato più attendibile nella diagnosi di carcinoma prostatico, con un’eccellente sensibilità nella diagnosi dei tumori con dimensioni >10mm e a rischio intermedio e alto, mentre la sensibilità diminuisce per i tumori a basso rischio. La risonanza permette di caratterizzare le lesioni eventualmente rilevate nella prostata e di fornire un punteggio (chiamato PIRADS). Questo punteggio fa si che i reperti rilevati possano essere correlati al rischio di neoplasia clinicamente significativa. Questa scala va da 1 (rischio molto basso) a 5 (rischio molto alto). Solitamente le lesioni con PIRADS 1-2 non vengono biopsiate, quelle con PIRADS 4-5 vengono sempre biopsiate, mentre per quelle con PIRADS 3 bisogna valutare singolarmente ogni caso anche in base alle dimensioni della lesione e alle preferenze del paziente. La risonanza permette inoltre di ricavare informazioni relative alle dimensioni della ghiandola e ai suoi rapporti con i tessuti molli circostanti.
• Biopsia prostatica: consiste nel prelievo di frustoli di prostata mediante l’utilizzo di aghi lunghi e sottili che possono essere introdotti nella ghiandola per via transrettale o transperineale sotto guida ecografica. Si distinguono essenzialmente due tipologie di biopsie:
  • Random: consiste nel prelievo sistematico di 10-12 frustoli che vanno a coprire le varie aree e porzioni della prostata.
  • Fusion: consiste nella sovrapposizione mediante appositi software delle immagini ottenute dalla risonanza a quelle in real-time dell’ecografia al momento della biopsia. In questo modo è possibile andare a effettuare delle biopsie mirate nelle aree sospette evidenziate alla risonanza.
• Esame istopatologico: è il gold-standard, che permette di definire con certezza la presenza o meno di carcinoma e di caratterizzarne l’aggressività mediante l’attribuzione di un punteggio chiamato Gleason Score. In base all’aggressività della neoplasia, si distinguono 5 gradi (ISUP grades) di aggressività, dal meno aggressivo al più aggressivo:
  • 1: Gleason 6 (3+3)
  • 2: Gleason 7 (3+4)
  • 3: Gleason 7 (4+3)
  • 4: Gleason 8
  • 5: Gleason 9-10
• TC addome: utile nei casi di tumore a medio e alto rischio per evidenziare la presenza di eventuali metastasi a livello linfonodale o degli organi addominali.
• Scintigrafia ossea: utile nei casi di tumore a medio e alto rischio per evidenziare la presenza di eventuali metastasi ossee.

Terapia

La presenza di un crescente numero di pazienti con malattia in fase iniziale ha portato ad un progressivo perfezionamento dei due trattamenti principali della malattia clinicamente organo-confinata: la prostatectomia radicale e la radioterapia. Entrambe hanno ottenuto risultati eccellenti nel controllo della malattia e la loro continua evoluzione è volta non solo all’ottimizzazione dei risultati, ma soprattutto al contenimento degli effetti collaterali. Con questo intento si sono diffuse le tecniche chirurgiche di nerve-sparing e l’approccio robotico, così come nuove tecniche di radioterapia e di brachiterapia.

Per la malattia più avanzata, sebbene perfezionatisi, non sono ancora disponibili trattamenti medici di elevata efficacia capaci di modificare sensibilmente la storia naturale della malattia.

E’ importante ricordare che, nella grande maggioranza dei casi, la prognosi del carcinoma prostatico è comunque buona.

Aforisma di Willet Whitmore

Questa importante differenza tra un’opportunità terapeutica molto ampia per la malattia iniziale ed una finestra terapeutica globalmente insufficiente per la malattia avanzata rende ancora irrisolto l’aforisma interrogativo di Willet Whitmore, se sia cioè possibile il trattamento quando necessario e se sia necessario il trattamento quando possibile. Non bisogna infatti dimenticare che una parte non trascurabile dei pazienti cui viene diagnosticata una neoplasia prostatica è destinata a morire “con” e non “per” la propria neoplasia.

Da un lato devono quindi essere considerate e valutate le differenti possibilità terapeutiche per i pazienti portatori di malattia localizzata distinguendo tra malattia a basso rischio, spesso al limite dell’indicazione per un trattamento attivo, e malattia a rischio elevato, dove è frequentemente necessario integrare i trattamenti per migliorare le possibilità di cura. Dall’altro lato è invece richiesta un’associazione precoce tra trattamenti medici e procedure più tipicamente di ambito palliativo per il controllo della malattia avanzata o sistemica.

Allo stato attuale delle conoscenze non è stato identificato un trattamento con una dimostrata maggiore capacità di controllo della neoplasia. Al paziente devono essere pertanto offerte più di un’opportunità di cura in un contesto specialistico multi-disciplinare e in una prospettiva “sartoriale”: il giusto trattamento per il giusto paziente. E’ fondamentale pertanto coinvolgere in maniera attiva il paziente nel processo decisionale.

La scelta del trattamento ottimale deve in ogni caso prendere in considerazione: 

1. la classe di rischio (basso, medio o alto a seconda del Gleason Score, del PSA e dello stadio clinico)

2. l’aspettativa di vita stimabile (< o > di 10-15 anni)

3. il profilo psicologico del paziente e le sue aspettative

Vigile Attesa

La vigile attesa consiste nel non trattare il paziente finché non si verifichi la progressione locale o sistemica, per poi trattarlo con il solo scopo palliativo. E’ indicata per i pazienti con un’aspettativa di vita limitata, indipendentemente dal gruppo di rischio. Mira ad evitare la cura della neoplasia e al solo trattamento dei sintomi qualora questi si manifestino.

Sorveglianza attiva

La sorveglianza attiva consiste invece nel seguire da vicino il paziente e iniziare il trattamento, a scopo curativo, quando si manifesta un segno di attività tumorale. Scopo specifico di questa strategia è appunto quello di contenere l’overtreatment derivante dall’overdiagnosis. E’ indicata in un subset di pazienti con aspettativa di vita superiore ai 10 anni e con tumore a basso rischio. Il follow-up si basa sul dosaggio semestrale del PSA, esplorazione rettale annuale, risonanza magnetica e ripetizione della biopsia.

Prostatectomia radicale

Nel paziente con aspettativa di vita >10-15 anni non c’è modo migliore di trattare un cancro confinato alla prostata dell’asportazione totale della prostata, delle vescicole seminali ed eventualmente dei linfonodi pelvici (quest’ultima eseguita solo nei pazienti a rischio intermedio e alto). 

Le conseguenze principali della prostatectomia radicale che preoccupano il paziente possono essere l’incontinenza urinaria e l’impotenza. E’ però fondamentale ricordare che gli obbiettivi del chirurgo, in ordine decrescente di importanza, devono essere:

• radicalità oncologica
• preservazione della continenza urinaria
• preservazione dell’erezione

La prostatectomia può essere eseguita in maniera tradizionale “a cielo aperto”, per via laparoscopica o con tecnica robotica. Oggi più del 90% dei casi di prostatectomia effettuati nel mondo occidentale, vengono effettuati con tecnica robotica. Il robot permette al chirurgo di intervenire con minor invasività, migliore visione (magnificata e in 3D) e maggior precisione, eliminando il tremore fisiologico della mano dell’uomo e permettendo movimenti molto precisi, fondamentali in questo tipo di chirurgia.

Mediante il robot, che non è autonomo, ma manovrato dal chirurgo, è possibile intervenire con strumenti miniaturizzati attraverso 6 piccole incisioni di circa 1 cm effettuate sull’addome. 

Da un punto di vista tecnico, la prostatectomia è caratterizzata da due fasi, una demolitiva, che consiste nell’asportazione della prostata, localizzata tra vescica e uretra, ed una ricostruttiva, che consiste nel confezionamento di un’anastomosi tra vescica e uretra, al fine di ripristinare la continuità del canale urinario. Considerata la mini-invasività, il trauma chirurgico risulterà minore, con minor dolore, minori perdite di sangue e recupero più precoce. Tipicamente dopo l’intervento il paziente presenterà un drenaggio, che viene rimosso in prima giornata post-operatoria, e un catetere vescicale, che verrà rimosso dopo 5-7 giorni. Le dimissioni avvengono tipicamente in seconda giornata post-operatoria.

Le principali complicanze possono essere sanguinamenti intra o post-operatori, ritardo nella canalizzazione intestinale, spandimenti di urina in corrispondenza dell’anastomosi vescico-uretrale, oppure raccolte di linfa, i cosidetti linfoceli.

E’ fondamentale ricordare come non sia solamente la tecnica chirurgica utilizzata, ma anche e soprattutto l’esperienza del chirurgo a determinare risultati migliori.

Da un punto di vista oncologico, a 10 anni, il 73.1% dei pazienti è libero da ripresa biochimica di malattia (definita come innalzamento del PSA), il 97.5% è libero da metastasi e la sopravvivenza cancro-specifica risulta essere del 98.8%. Per quanto riguarda i margini positivi, questi si verificano mediamente nel 15% dei casi overall; se stratificati per gruppo di rischio, risultano essere 9% nei pT2, 37% nei pT3 e 50%nei pT4. 

Per quel che riguarda la continenza, a 24-36 mesi dopo prostatectomia robotica, sono stati riportati tassi variabili di incontinenza tra il 5 e il 12%. L’età, l’indice di massa corporea, eventuali comorbilità, il volume prostatico e la presenza di disturbi urinari sono i principali fattori predittivi per il recupero della continenza.

Il recupero della potenza a 12 mesi è risultato essere dell’81.9% nei pazienti a basso rischio, del 56,7% in quelli a rischio intermedio e del 28,6% in quelli ad alto rischio. Qualora il tumore sia localizzato all’interno della prostata e si possa procedere a una chirurgia con preservazione dei nervi erigendi (cosiddetta chirurgia nerve-sparing), chiaramente le possibilità di recupero risultano migliori. Anche in questo caso l’età del paziente, la sua capacità di raggiungere e mantenere l’erezione prima dell’intervento, e la presenza di eventuali comorbilità risultano essere fattori predittivi importanti. 

Radioterapia

Obbiettivo principale della radioterapia è la somministrazione di alte dosi di radiazioni al tumore, con relativa preservazione dei tessuti circostanti, in particolare la vescica, il retto, l’intestino, il fascio vascolo-nervoso periprostatico e i corpi cavernosi. È importante tenere presente come la posizione di queste strutture non sia statica, ma vari in relazione alle loro modifiche fisiologiche. Esistono oggi metodiche quali l’IMRT (intensity-modulated radiation therapy) che, mediante l’uso di collimatori metallici manovrati dal computer, permette di modulare l’intensità del fascio in funzione dello spessore del tumore, definendo volumi di irradiazione concavi o convessi, con notevole preservazione delle strutture adiacenti. Complicanze principali della radioterapia possono essere la comparsa di cistite attinica con ematuria e disuria, di incontinenza, di stenosi uretrale, di proctite e sanguinamento rettale. La radioterapia può inoltre essere associata alla comparsa di tumori secondari, soprattutto a livello vescicale.

Solitamente la radioterapia viene proposta con intento curativo a quei pazienti che vogliono evitare le conseguenze dell’intervento. Il candidato ideale risulta essere il paziente con età superiore ai 75 anni, ma con buona aspettativa di vita.

La radioterapia può anche essere utilizzata in associazione alla chirurgia e alla terapia ormonale in caso di tumori aggressivi o di recidive dopo la chirurgia, per massimizzare le possibilità di cura.

Terapia ormonale e chemioterapia

Il tumore prostatico è determinato da una proliferazione eccessiva di cellule prostatiche, che rispondono alla presenza di testosterone. Pertanto la castrazione (sia essa chirurgica o chimica), induce atrofia della ghiandola prostatica. Lo scopo della terapia di deprivazione androgenica (ADT) è appunto quello di impedire al testosterone di stimolare la crescita del tumore prostatico. Non viene utilizzata in terapia primaria con scopo radicale in pazienti senza metastasi, ma è invece molto utile come terapia adiuvante o di salvataggio. L’introduzione dell’ADT in terapia ha purtroppo determinato la creazione di un nuovo stadio di malattia, il carcinoma prostatico ormono-refrattario. L’ADT a lungo termine non è efficace nella completa eradicazione delle cellule neoplastiche e dopo un periodo variabile il tumore recidiva e acquisisce l’indipendenza androgenica. E’ in questi casi che viene utilizzata la terapia ormonale di seconda linea o la chemioterapia.